Senjata eksoskeleton yang direkayasa oleh Jepang, Infinite Stratos (IS) hanya dapat dipiloti oleh wanita. Kekuatan dan kecakapan tempurnya begitu besar sehingga sebuah perjanjian internasional telah ditandatangani yang melarang penggunaannya sebagai aset militer. Ketika diketahui bahwa Ichika Orimura yang berusia 15 tahun adalah satu-satunya pria yang mampu mengemudikan IS, ia secara paksa didaftarkan di Akademi Infinite Stratos: sebuah sekolah asrama khusus wanita, yang para siswanya lulus untuk menjadi pilot IS. Di sekolah pelatihan ini, Ichika dipertemukan kembali dengan dua teman masa kecilnya, Houki Shinonono dan Lingyin Huang, dan berteman dengan Cecilia Alcott, seorang perwakilan IS dari Inggris Raya. Dipandu oleh pilot legendaris Chifuyu Orimura—guru kelas mereka yang tegas dan kakak perempuan Ichika—Ichika dan para gadis harus menggunakan segala yang mereka miliki untuk mempertahankan diri dan akademi mereka dari bahaya yang akan muncul selama kehidupan sekolah mereka yang mendebarkan.